Sistema immunitario, citochine e gravidanza
Dopo il concepimento, l’embrione attraversa l’ovidotto prima di raggiungere l’utero per completare lo sviluppo e l’impianto della blastocisti. In questa fase di fluttuazione libera l’embrione è altamente reattivo ai segnali esterni che, attraverso meccanismi epigenetici, contribuiscono a stabilire la traiettoria del futuro programma di sviluppo dell’embrione. C’è un vantaggio evolutivo di questa fase sensibile: l’embrione può percepire e rispondere ai segnali locali, al fine di ottenere un fenotipo adatto all’ambiente esterno. Si pensa che la plasticità embrionale si sia evoluta per fornire all’organismo le migliori possibilità di sopravvivenza della prole e successo riproduttivo, ma c’è un costo quando il fenotipo che ne risulta limita la capacità di resistere alle sfide ambientali dopo la nascita.
Le citochine nell’ambiente del tratto riproduttivo al momento del concepimento mediano un dialogo tra l’embrione ei tessuti materni per influenzare profondamente lo sviluppo dell’embrione e il successo dell’impianto.
alcune citochine supportano lo sviluppo ottimale degli embrioni. mentre altre citochine hanno un impatto negativo sullo sviluppo embrionale, comprese le citochine pro-infiammatorie TNF, e IFNG. Queste provocano stress cellulare, compromettono la sopravvivenza cellulare e ritardano lo sviluppo della blastocisti e, a concentrazioni elevate, possono causare la perdita dell’embrione.
Le cellule immunitarie maggiormente coinvolte sono le NK uterine (cellule killer natuali), linfociti T, in particolare Treg e Th17, sebbene possono avere un ruolo anche i linfociti Th1 e Th2, i macrofagi e i linfociti B.
Le citochine “embriotossiche” possono danneggiare gli embrioni attraverso effetti pro-apoptotici e di programmazione avversa, oltre a sopprimere indirettamente la ricettività uterina attraverso la risposta immunitaria materna. I fattori embriotrofici, a loro volta possono mitigare e proteggere da questi effetti avversi. quindi l’equilibrio tra citochine embriotrofiche ed embriotossiche può dare effetti sullo sviluppo e sull’impianto dell’embrione. Le citochine embriotossiche possono essere elevate nel plasma e nei tessuti del tratto riproduttivo in condizioni infiammatorie tra cui infezione, diabete, obesità, PCOS ed endometriosi. Sono pertanto necessari studi per indagare se un numero eccessivo di citochine embriotossiche contribuisca all’infertilità e al ricorrente fallimento dell’impianto nelle donne
il tratto riproduttivo femminile non è passivo ma svolge un ruolo attivo nel processo che guida la plasticità prima e durante l’impianto ; la ricettività uterina piuttosto che l’ovulazione e il concepimento limitano la velocità del successo riproduttivo.
Si stima che circa il 30% degli ovociti fecondati concepiti naturalmente non si impiantano con successo e il fallimento dell’impianto è ancora più elevato nei cicli di trattamento di riproduzione assistita.
L’ambiente complesso e dinamico degli agenti che mediano la comunicazione tra il tratto materno e l’embrione include una serie di citochine e fattori di crescita. Questi agenti hanno azioni di segnalazione cellula-cellula che influenzano direttamente la vitalità dell’embrione e il potenziale di sviluppo e la regolare la ricettività uterina
Le citochine permeano la zona pellucida e si legano a specifici recettori della superficie cellulare per attivare le vie di segnalazione intracellulare, che a loro volta modulano l’espressione genica e influenzano le funzioni cellulari tra cui il metabolismo, la funzione secretoria, la differenziazione e la risposta allo stress cellulare. L’ambiente materno delle citochine sta emergendo come un importante determinante della sopravvivenza dell’embrione e della competenza nell’impianto e può modellare lo sviluppo post-impianto sia in modo positivo che .
L’equilibrio delle citochine risponde alla regolazione sistemica e locale e fornisce un probabile meccanismo mediante il quale le conseguenze di queste condizioni vengono esercitate sullo sviluppo e sull’impianto dell’embrione.
Diverse condizioni di salute e stati patologici hanno il potenziale per alterare le citochine del tratto riproduttivo, sia per effetti diretti sulla funzione fisiologica dei tessuti riproduttivi, sia per aumento sistemico degli agenti pro-infiammatori circolanti. Sebbene lo sviluppo dell’embrione preimpianto sia ben noto per essere suscettibile allo stato di salute materno, vi sono dei segnali che influenzano la sopravvivenza, lo sviluppo e la modifica epigenetica dell’embrione.
Sembra biologicamente plausibile che gli effetti delle condizioni materne siano comunicati da mediatori interlocutori locali per influenzare la sopravvivenza e la programmazione embrionale, così come la ricettività uterina.
Le citochine embriotossiche esercitano effetti negativi sullo sviluppo dell’embrione preimpianto. Si tratta di citochine pro-infiammatorie che, in concentrazioni eccessive, possono danneggiare la sopravvivenza e lo sviluppo dell’embrione e/o indurre un’alterata programmazione dello sviluppo. La presenza di elevate citochine pro-infiammatorie che entrano in contatto con l’embrione in via di sviluppo possono contribuire agli effetti inibitori sulla fertilità di alcune condizioni di salute comuni e anche esercitare effetti sulla programmazione dello sviluppo per mediare il trasferimento intergenerazionale della suscettibilità alle malattie metaboliche.
Diverse citochine sono espresse nel corso del ciclo ovarico. La sintesi è regolata principalmente dagli ormoni steroidei ovarici, che agiscono di concerto con fattori endogeni locali, segnali provenienti dal concepito, dal microbioma del tratto riproduttivo e dai costituenti del liquido seminale del partner maschile. Fattori sistemici come stato nutrizionale e disponibilità di micronutrienti, segnali neuroendocrini, ormoni circolanti e locali, fattori di crescita e Citochine embriotrofiche.
Diverse citochine prodotte dai leucociti locali supportano gli embrioni in fase di scissione e di sviluppo della blastocisti, proteggendo i blastomeri, prime cellule dell’embrione, dallo stress cellulare e dall’apoptosi, per promuovere la competenza dell’impianto ed avere attività benefica o embriotrofica.
Citochine embriotossiche e programmazione embrionale
Diversi fattori di stress possono agire nell’ambiente del tratto riproduttivo al momento del concepimento, comprese le perturbazioni immunologiche, infettive, nutrizionali, metaboliche e fisiochimiche per esercitare alterazioni sottili ma permanenti nel corso dello sviluppo fetale e della crescita postnatale.
Condizioni di salute materna e citochine embriotossiche
Le citochine prodotte dal tratto materno possono influenzare la sopravvivenza dell’embrione e la competenza dello sviluppo e impartire informazioni di programmazione all’embrione.
Condizioni di salute specifiche che influenzano l’equilibrio delle citochine del tratto riproduttivo e influenzano la comunicazione materna-embrione mediata dalle citochine. Diverse malattie e condizioni di salute legate alla ridotta fertilità sono associate ad un’alterata produzione di citochine.
L’esistenza di citochine materne ostili implica che esista un equilibrio tra citochine trofiche e tossiche e potrebbe comprendere un sistema fisiologico di “controllo della qualità”. Le reti regolatrici che regolano l’equilibrio delle citochine doterebbero il sistema di integrare le informazioni sui parametri ambientali, dei gameti e degli embrioni per determinare efficacemente se e quali embrioni sopravvivono e progrediscono verso l’impianto e la gravidanza.
Quindi si evince che le citochine secrete hanno un ruolo importante come agenti di comunicazione tra il tratto riproduttivo femminile e l’embrione. Nel tentativo di comprendere meglio le loro proprietà e funzioni, è diventato evidente che i fattori secreti possono esercitare non solo effetti trofici benefici , ma anche effetti negativi sullo sviluppo embrionale. Agenti tra cui TNF e IFNG, a concentrazioni sufficienti e in circostanze specifiche
I livelli di IL-10 aumentano significativamente durante la gravidanza normale. I livelli di IFN-γ invece sembrano aumentare nell’aborto ricorrente aborto ricorrente rispetto alla gravidanza normale. Una gravidanza riuscita si associa a un aumento statisticamente significativo di IL-10, mentre l’aborto spontaneo si associa a livelli significativamente aumentati di IFN-γ.
Questi risultati supportano l’idea che l’aborto spontaneo sia associato a una risposta immunitaria innata di tipo TH1.
Da Journal of Reproductive Immunology Vol 125, Febr 2018
