Associazione della variante MTHFR A1298C con Infertilità maschile inspiegata
Il gene codificante per l’enzima MTHFR non è solo importante per la donna che in presenza di varianti può avere un rischio aumentato di aborto e in carenza eccessiva di acido folico si può rischiare una malformazione dell’embrione a livello della colonna vertebrale e del midollo spinale (Spina Bifida), ma è importante anche per la fertilità maschile.
L’MTHFR è un importante enzima regolatore del folato e del metabolismo dell’omocisteina, necessario per una serie di importanti meccanismi metabolici cellulari.
Questo enzima regolatore catalizza la riduzione di 5,10-metilentetraidrofolato per produrre 5-metiltetraidrofolato, che è il donatore di metile per la rimetilazione dell’omocisteina a metionina. Successivamente, la metionina fornisce il gruppo metilico per la formazione di S-adenosilmetionina, donatore di metile per la metilazione del DNA , fondamentale nei primi processi di corretta formazione dell’embrione.
Sono state riscontrate anomalie di metilazione del DNA spermatico legato alla sterilità maschile . Ridotta attività enzimatica dovuta ai polimorfismi MTHFR si associa all’iperomocisteinemia che è considerata un fattore di rischio per molte malattie, in particolare per le patologie trombofiliche e per l’infertilità . Inoltre, l’attività di MTHFR è molto più elevata nei testicoli che in altri organi, suggerendo che possa svolgere un ruolo importante nella funzione testicolare.
Si stima che l’infertilità colpisca il 10-15% delle coppie e all’incirca la metà di questi casi è dovuta al fattore maschile .il fallimento della spermatogenesi è la forma più comune di infertilità maschile; tuttavia, nella maggior parte dei casi l’eziologia rimane sconosciuta. Anomalie genetiche
si ritiene che rappresentino il 15% -30% dell’infertilità da fattore maschile e queste possono includere microdelezioni del cromosoma Y, aberrazioni cromosomiche e difetti rari di un singolo gene .
Polimorfismi deleteri nei geni chiave coinvolti nella funzione testicolare, in combinazione con insulti ambientali, possono essere responsabili del numero di spermatozoi ridotto e la scarsa qualità del liquido seminale che si osservano in molti uomini infertili.
Un possibile candidato per la suscettibilità genetica al fallimento dei una buona spermatogenesi è il gene 5,10-Metilenetraidrofolato reduttasi (MTHFR).Due singoli polimorfismi (SNP) nel gene MTHFR, C677T e A1298C, sono singolarmente associati a una riduzione di l’attività biochimica dell’enzima. La variante MTHFR C677T diminuisce l’attività di MTHFR e aumenta il livello di omocisteina.
Il gene della metilenetetraidrofolato reduttasi (MTHFR) è uno dei principali enzimi regolatori coinvolti nel metabolismo del folato, sintesi del DNA e reazioni di rimetilazione. L’influenza delle varianti MTHFR sull’infertilità maschile non è completamente compresa.
La variante polimorfica C677T di questo gene non sembra essere coinvolta nella fertilità maschile, mentre il polimorfismo omozigote (C/C) A1298C del gene MTHFR è presente con significatività statisticamente elevata negli uomini con oligozoospermia grave rispetto ai controlli normali .
Lo studio della frequenza dei Polimorfismi C677T e A1298C nel gene MTHFR negli uomini con numero di spermatozoi ridotto inspiegabile rispetto a individui normozoospermici indica un’associazione di concentrazione spermatica ridotta in presenza della variante MTHFR 1298C.
I folati sono vitamine del gruppo B, in particolare la B6 e la B12 fungono da coenzimi dell’MTHFR, e svolgono un ruolo essenziale nella sintesi di acidi nucleici e nella regolazione epigenetica dell’espressione del gene attraverso la rimetilazione dell’omocisteina in metionina.
I cambiamenti nello stato dei folati potrebbero avere un impatto negativo sulla spermatogenesi causando ipometilazione del DNA e quindi interrompendo l’espressione genica o inducendo una sintesi del DNA che porta a errori e rotture del filamento di DNA e anomalie cromosomiche. Ci sono considerevoli prove che gli enzimi chiave nel metabolismo dei folati sono necessari per la spermatogenesi maschile.
Carenza di folati si associa a disturbi cardiovascolari e ostetrici e di neurodegenerazione .
Il gene MTHFR codifica per l’enzima regolatore chiave coinvolto nel metabolismo dei folati e varianti genetiche di questo gene può predisporre alcuni uomini a riduzione del numero di spermatozoi
La variante C677T è associata a una riduzione di attività dell’enzima MTHFR del 30% negli eterozigoti (CT) e del 70% negli omozigoti (TT). Questo polimorfismo è stato segnalato come causa della iperomocisteinemia, in particolare nei pazienti con basso apporto di folati.[
La variante MTHFR A1298C si trova in una regione regolatoria dell’enzima MTHFR, questa variante si traduce in una diminuzione dell’attività dell’ MTHFR , più pronunciata nell’omozigote (CC) rispetto che nel genotipo eterozigote (AC) o wild type (AA) .
Si è osservata una forte associazione tra il Genotipo 1298CC e oligozoospermia , quindi potrebbe essere un fattore di rischio genetico per l’infertilità idiopatica maschile.
Sono necessari ulteriori studi per determinare l’influenza dell’ambiente, in particolare il consumo di folati nella dieta sulla concentrazione spermatica degli uomini con diverse varianti di MTHFR. Nel frattempo è opportuno conoscere la propria predisposizione genetica per questi geni sia per la tutela della fertilità che per le patologie cardiovascolari.
Da PLoS ONE.org 7(3): e34111.
