Il ruolo dello stress ossidativo nell’Aborto spontaneo e ricorrente

La riproduzione umana non è un processo biologico altamente efficiente. Prima della fine del primo trimestre, il 30-50% dei concepimenti termina con un aborto spontaneo. La maggior parte delle perdite si verificano al momento dell’impianto. Il 15-20% delle gravidanze cliniche termina con aborti spontanei.
La perdita ricorrente di gravidanza è un problema clinico frustrante sia per i medici che per i pazienti. La perdita ricorrente colpisce lo 0,5%–3% delle donne in età riproduttiva e tra il 50%–60% degli aborti ricorrenti sono idiopatici.

RICORRENTE PERDITA DI GRAVIDANZA
L’aborto spontaneo provoca un profondo stress emotivo e psicologico .
L’esperienza dolorosa dell’aborto nelle donne va da moderata a grave e sentimenti di colpa o ansia che accompagnano gli aborti
I fattori causali associati ad aborti ricorrenti  può essere varia e multipla. I fattori riportati in letteratura sono anomalie genetiche, anomalie uterine, malattie autoimmuni come lupus eritematoso sistemico o sindrome antifosfolipidi, disturbi della coagulazione del sangue, trombofilie, dovuti a polimorfismi genetici dell’enzima MTHFR che portano alla produzione di  iperomocistinemia ,  malattie infettive, endocrinopatie, sindrome dell’ovaio policistico, frammentazione del DNA spermatico e alterazioni a carico degli spermatozoi e ad alterazioni durante il processo di formazione dei gameti  sia maschile che femminile. In circa il 50%–60% di perdite di gravidanza ricorrenti, un fattore causale non si riesce ad identificare e sono quindi classificati come idiopatici.

Danno endoteliale, ridotta vascolarizzazione placentare, e il malfunzionamento immunitario sono stati tutti proposti di svolgere un ruolo nella fisiopatologia di perdita di gravidanza ricorrente idiopatica.
E’ stata ipotizzata anche la perossidazione lipidica associata alla fisiopatologia delle recidive di aborto spontaneo dovuto alla sindrome da anticorpi antifosfolipidi.
Una rottura dell’equilibrio tra il proossidante e fattori antiossidanti possono verificarsi nei pazienti con aborti ricorrenti. Un aumento dello scavenging di radicali dell’ossigeno da parte degli antiossidanti si traduce in una diminuzione o esaurimento dei livelli di antiossidanti cellulari.
Diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di acido ascorbico, -tocoferolo, tioli totali ed eritrociti ridotti glutatione (GSH) in pazienti con inspiegabile aborti ricorrenti o in pazienti con malattia autoimmune e insufficienza della fase luteale riflettono un aumento dello stress ossidativo .
Il glutatione e il glutatione perossidasi sono antiossidanti che neutralizzano i radicali liberi e i perossidi lipidici per mantenere l’omeostasi intracellulare e l’equilibrio redox. In un ampio studio  i polimorfismi genici di enzimi della famiglia del glutatione, è  stato riscontrato un rischio elevato di perdita di gravidanza ricorrente da associare al gene del glutatione GSTM1 nullo.
L’omocisteina è un amminoacido coinvolto nella metilazione vie metaboliche ed è stato proposto di avere effetti proossidanti. Livelli plasmatici di omocisteina normalmente si abbassano durante la gravidanza. Disturbi del metabolismo dell’omocisteina sono associati con il difetto del tubo neurale fetale, aborti ricorrenti, preeclampsia, e distacco della placenta (Fig. 2)
l’iperomocistinemia è un fattore di rischio per le recidive precoci perdita di gravidanza. Il selenio è un cofattore per l’enzima antiossidante glutatione perossidasi, che aiuta ad elimina i ros.

È stato ipotizzato in particolare che un danno indotto dallo stress ossidativo svolgere un ruolo importante nell’aborto spontaneo, nella perdita di gravidanza ricorrente idiopatica, embriogenesi difettosa e teratogenicità indotta da farmaci.
Alcuni studi implicano lo stress ossidativo sistemico placentare nella fisiopatologia dell’aborto e della perdita di gravidanza ricorrente.
Danno endoteliale indotto da ossidanti, ridotta vascolarizzazione placentare e disfunzione immunitaria sono stati tutti proposti per svolgere un ruolo nella fisiopatologia dell’aborto ricorrente idiopatico.
La modifica dei fosfolipidi indotta dallo stress ossidativo è stato collegata alla formazione di anticorpi antifosfolipidi.
Il ruolo di vitamine antiossidanti per la prevenzione primaria delle patologie indotte dallo stress ossidativo sembra avere una sua importanza e va ben indagato.
Le cause dell’aborto spontaneo e ricorrente sono molteplici, tuttavia, alcune delle cause possono essere prevenibili, per altre non si riesce a capirnr il motivo; è importante comprendere che ruolo ha lo stress ossidativo durante la gravidanza e i motivi degli esiti fisiopatologici avversi della gravidanza.
Per definizione, l’aborto spontaneo è la cessazione di gravidanza prima del 20° gestazionale completato settimane dall’ultimo periodo mestruale, o meno di 500 g di peso fetale.
La perdita ricorrente di gravidanza è molto frustrante per sia pazienti che per gli operatori sanitari. Aborto ricorrente è definito come la perdita di gravidanza è definita come 3 o più consecutivi perdite di gravidanza prima delle 20 settimane di gestazione.
L’incidenza di aborti spontanei aumenta dopo aborto spontaneo, dal 13% in quelli senza precedenti aborto spontaneo, al 23% dopo 1 aborto spontaneo, al 29% dopo 2 aborti e al 33% dopo 4 aborti.
Sebbene le anomalie cromosomiche siano la causa di circa il 50% di tutti gli aborti spontanei, il restante 50% delle cause può essere prevenuto.
Studi hanno riportato una maggiore prevalenza di coagulazione e alterazioni immunologiche tra pazienti con aborto ricorrente. Comunque la precisa natura dei fattori coinvolti nell’eziologia di aborto spontaneo e aborto ricorrente rimane poco chiaro.

LO STRESS OSSIDATIVO
Sebbene l’ossigeno sia essenziale per sostenere la vita in cellule, subisce un vasto metabolismo che può portare alla produzione di derivati tossici. Questo metabolismo è principalmente limitato al trasporto di elettroni nei mitocondri che alla fine risulta nella generazione di ATP, che supporta il metabolismo cellulare. I prodotti finali del metabolismo dell’ossigeno includono molecole che hanno elettroni spaiati e sono altamente reattive con le molecole presenti nei sistemi biologici.
Queste specie molecolari attivate derivano dal metabolismo dell’ossigeno e sono designati come specie reattive dell’ossigeno (ROS) , che sono in grado di danneggiare gli organelli cellulari compresi i mitocondri, DNA nucleare e mitocondriale e le membrane cellulari,  portando alla fine  alla morte cellulare .
Per prevenire i danni indotti dai ROS l’organismo ha sviluppato sistemi antiossidanti endogeni. Quindi c’è un delicato equilibrio tra la produzione di ROS e attività antiossidante che mantiene un fisiologico equilibrio e che porta all’omeostasi cellulare. Quando questo l’equilibrio è perturbato da un eccesso di produzione di ROS, ne consegue uno stato di stress ossidativo che crea danno alla cellula e conseguente disfunzione cellulare .
L’eziologia della perdita di gravidanza ricorrente include anomalie cromosomiche, anomalie anatomiche uterine, disturbi immunologici come antifosfolipidi, sindrome da anticorpi, disturbi della coagulazione come iperomocistinemia e frammentazione del DNA spermatico da parte  maschile.
Lo stress ossidativo è stato implicato come un’importante causa di aborto ricorrente. Perdita delle difese antiossidanti hanno dimostrato di essere associate con aborto ricorrente. Marcatori Biochimici di danno di membrana indotto da ROS, come i prodotti della perossidazione lipidica, raggiungono livelli elevati immediatamente prima dell’aborto che è associato ad uno squilibrio ossidante/antiossidante con perdita di gravidanza .
I RADICALI LIBERI
In condizioni normali, gli elettroni accoppiati creano legami stabili nelle molecole presenti nei sistemi biologici. Tuttavia, se il legame è debole, potrebbe rompersi, lasciando elettroni spaiati nel guscio esterno dell’ atomo, ciò porta alla formazione di radicali liberi che reagiscono per ritrovare la stabilità . Questo a sua volta porta a legami dei radicali liberi tra loro, tale situazione avvia una cascata di reazioni che portano a incontrollate reazioni a catena e generazione di radicali liberi. La molecola di ossigeno, a causa del suo ubiquitario metabolismo in tutto il corpo, subisce simili reazioni a catena che portano alla formazione di Ros.
I radicali liberi dell’ossigeno possono e devono essere prodotti normalmente, come parte del metabolismo cellulare o come requisito per la difesa del corpo. La formazione dei radicali dell’ossigeno in assenza di antiossidanti adeguati produce cambiamenti patologici nelle cellule,  tuttavia, la generazione di radicali liberi, in condizioni controllate è necessario e gioca un ruolo importante nell’omeostasi cellulare.
Lo stress è considerato normale durante il secondo trimestre della gravidanza . livelli di vitamina E  aumentano con l’aumentare dell’età gestazionale nelle donne nelle gravidanze normali.
Vi è un delicato equilibrio tra radicali liberi e antiossidanti ed in tal caso il loro è un ruolo benefico nella riproduzione femminile, soprattutto a livello follicolare,  di ovulazione e di impianto .
ANTIOSSIDANTI
Poiché la produzione di radicali liberi è inevitabile risultato del metabolismo aerobico delle cellule, contrastare i loro effetti tossici con le difese antiossidanti fa parte della strategia metabolica  fisiologica della cellula. Antiossidante può essere definita come “qualsiasi sostanza che, quando presente, ritarda o impedisce significativamente l’ossidazione.
Le difese enzimatiche includono la superossido dismutasi (SOD), la catalasi e il glutatione perossidasi e il glutatione reduttasi. Agenti non enzimatici come acido ascorbico (vitamina C) e -tocoferolo (vitamina E) possono anche servire come antiossidanti esogeni. Alcuni agenti come il licopene,
metallotioneina e bilirubina hanno anche proprietà antiossidanti. Gli antiossidanti possono essere trovati in vari compartimenti cellulari.
Poiché i ROS sono altamente reattivi, è essenziale che gli antiossidanti siano vicini al sito di produzione di ROS, in modo che possano essere rapidamente attivati per essere efficace la prevenzione del danno indotto .
Anche l’embrione in via di sviluppo può generare  ROS sia intracellulari che  extracellulari, richiedendo così una efficace attività antiossidante.
In gravidanza i livelli di antiossidanti aumentano,  e livelli più bassi del necessario potrebbero aggravare il danno pro-ossidante sulle cellule endoteliali, alterazione dell’equilibrio prostaciclina-trombossano che può culminante nella preeclampsia o nell’aborto . L’impatto del sistema glutatione/glutatione transferasi  è stato particolarmente studiato per quanto riguarda l’occorrenza dell’aborto, senza escludere gli associati polimorfismi genetici . Il sistema antiossidante perossidasi/reduttasi dell glutatione è un noto scavenger di ROS, prevenendo la perossidazione lipidica nelle cellule. Il diabete, in particolare,  è uno stato gluco-ossidativo e porta ad un aumento dello stress ossidativo quando associato con la gravidanza. L’aumento dello stress ossidativo può alterare la vascolarizzazione placentare e portare ad aborti precoci.

Quindi quando si programma un concepimento e durante la gravidanza va valutato l’equilibrio tra stress ossidativo e capacità antiossidante ,  prendere in considerazione la predisposizione ai fattori della trombofilia che portano ad iperomocisteinemia.

Integrazione con acido folico nel periodo periconcezionale porta a significativo riduzione dei livelli di omocisteina che sono evidente nelle donne con iperomocistinemia e omozigote per mutazioni del gene MTHFR. Mancanza di integrazione multivitaminica con acido folico al le dosi richieste periconcezionalmente impediranno neurale difetti del tubo e può avere ulteriori vantaggi in prevenire la preeclampsia Antiossidante e vitamina l’integrazione a dosi ottimali può essere particolarmente utile nelle donne con deficit nutrizionali.

Una buona attenzione all’alimentazione corretta e una particolare cura allo stile di vita possono essere d’aiuto.

Tratto da Obstetrical and gynecological survey  Vol 62, N 5 2007