Origini e cause delle anomalie del DNA degli spermatozoi nell’infertilità maschile
La spermatogenesi è un processo che inizia con proliferazione delle cellule progenitrici dei gameti, e continua con la differenziazione degli spermatidi in spermatozoi. A causa della complessità e del periodo relativamente lungo del processo di spermatogenesi, da sperrmatogoni a spermatozoi , il DNA e la cromatina dello sperma possono alterarsi in qualsiasi fase del processo. Durante la fase di spermatogenesi, gli istoni nucleari vengono sostituiti prima dalle proteine di transizione e poi dalle protamine.
La condensazione della cromatina spermatica indotta dalle protamine è essenziale per il normale potenziale di fertilità degli spermatozoi e successivamente per la normale fecondazione e lo sviluppo embrionale . Molti studi indicano l’aumento degli spermatozoi con cromatina anomala nei pazienti infertili quando vengono confrontati con uomini fertili . Inoltre, esiste una relazione tra la qualità della cromatina degli spermatozoi e i parametri di morfologia e motilità . La presenza di spermatozoi con morfologia anomala indica che questi possono non completare il corretto processo di spermiogenesi . Il danno alla cromatina e al DNA dei gameti maschili può verificarsi nei testicoli, nei dotti genitali e anche dopo l’eiaculazione.
Le modifiche nel rimodellamento della cromatina, l’apoptosi ( morte cellulare) e lo stress ossidativo sono i tre meccanismi principali che contribuiscono al danno spermatico.. I meccanismi che alterano il rimodellamento della cromatina sono l’apoptosi e lo stress ossidativo derivante da specie reattive dell’ossigeno e la deficienza di protamina provoca un aumento della percentuale di spermatozoi con frammentazione del DNA e apoptosi.
Diversi fattori eziologici tra cui fattori intratesticolari, post-testicolari ed esterni sono stati correlati con livelli aumentati di danno al DNA dei gamenti umani che possono influenzare il potenziale di fertilità maschile. Disfunzioni mediche come il diabete possono avere effetti dannosi sul potenziale di fertilità e sull’integrità del DNA, inoltre in presenza di varicocele aumenta la percentuale di spermatozoi con DNA anomalo e cromatina immatura rispetto a quelli di uomini fertili. Pertanto, il varicocele porta alla produzione di spermatozoi con cromatina meno condensata e questa è una delle potenziali cause di infertilità. I meccanismi che alterano il rimodellamento della cromatina come l’apoptosi e lo stress ossidativo derivante da specie reattive dell’ossigeno e la deficienza di protamina provoca un aumento della percentuale di spermatozoi con frammentazione del DNA e apoptosi con danno alla fertilità maschile
Stress Ossidativo
Lo stato di Stress ossidativo, prodotto dai radicali liberi dell’ossigeno, sono tra i principali responsabili della qualità alterata del liquido seminale,mil tasso di frammentazione del DNA negli uomini infertili di età superiore ai 40 anni è più alto rispetto agli uomini infertili di età inferiore ai 40 anni. I ROS sono gli induttori più potenti del danno al DNA dello sperma e la generazionedi ROS aumenta con l’età . Si ritiene che negli uomini anziani, l’aumento dei ROS possa essere responsabile del danno al DNA dello sperma dipendente dall’età e può essere considerato un’importante eziologia dei fallimenti delle tecniche di riproduzione assistita .
L’età paterna avanzata potrebbe portare a un aumento degli aborti spontanei ed è’ stato rilevato che l’aumento dell’età paterna è accompagnato dall’aumento delle aneuploidie cromosomiche
Varicocele
Il varicocele si riscontra in circa il 15% degli uomini fertili e nel 19-41% dei pazienti infertili . Esistono diversi percorsi per l’infertilità indotta dal varicocele . Uno dei principali fattori responsabili dell’infertilità o subfertilità nei pazienti con varicocele è il danno al DNA dello sperma. È stato riportato che il tasso di spermatozoi apoptotici nei pazienti con varicocele è più alto rispetto a quelli senza varicocele.
Un’altra possibile ragione nei casi associati al varicocele è l’elevata temperatura intratesticolare durante la spermatogenesi che aumenta la sensibilità del DNA dello sperma alla denaturazione e agli alti livelli di stress ossidativo seminale che potrebbero compromettere l’impacchettamento della cromatina, ma può a volte presentare un profilo seminale in apparenza normale che induce a pensare vada tutto bene portando ad errata valutazione.
Gli studi hanno mostrato che c’è un aumento significativo della condensazione anomala della cromatina spermatica negli uomini infertili con varicocele che migliorerà notevolmente dopo la varicocelectomia portando ad una successiva diminuzione dell’indice di frammentazione del DNA dopo l’intervento.
Infezioni
È stato dimostrato che le persone con infezioni delle ghiandole accessorie mostrano un aumento della presenza di leucociti e di produzione di Radicali liberi ROS a causa della perossidazione lipidica di membrana insieme a danno al DNA spermatico. Il virus dell’epatite B è un rischio serio per la salute umana e può integrarsi nei cromosomi dello sperma umano, può portare a modifiche nella componente genetica e alla formazione di alterazioni cromosomiche, causa di anomalie genetiche che possono essere trasmesse alla generazione successiva.
L’antigene dell’Epatite B causa un aumento della frammentazione del DNA degli spermatozoi. Anche alcuni tipi di papillomavirus umano causano un aumento del danno al DNA dello sperma e una diminuzione della motilità. Ma un altro studio non ha osservato alcun aumento dell’indice di frammentazione del DNA con l’infezione da papillomavirus umano. L’infezione da diversi batteri e funghi come Escherichia Coli, Chlamydia trachomatis, Ureplasma urealyticum, Staphylococus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans e Mycoplasma ha un effetto dannoso sulla cromatina dello sperma e sull’integrità del DNA dello sperma e stimolano l’espressione dell’apoptosi negli spermatozoi umani In particolare Clamidia e Micoplasma causano infezioni genitourinarie spesso silenti per cui più dannose e il tasso aumentato di frammentazione del DNA.
Farmaci antidepressivi
Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina sono una classe di antidepressivi che possono influire sulla qualità dei parametri del liquido seminale e portare a danni al DNA .
Si è evidenziata una relazione tra farmaci per trattamenti psicologici e profilo ormonale endocrino . Inoltre, diversi studi hanno dimostrato che i farmaci psicoterapici influenzano il numero, la motilità e la morfologia degli spermatozoi ed una maggiore possibilità di danni al DNA dello sperma nei pazienti sottoposti al trattamento .
Consumo di alcol e i problemi correlati
Il consumo di alcol e i problemi ad esso correlati sono classificati tra i primi cinque fattori di rischio per malattia, disabilità e morte a livello mondiale. Per quanto riguarda l’infertilità maschile, studi clinici hanno dimostrato che il consumo di etanolo altera la secrezione di testosterone, il modello di spermatogenesi e il volume delle cellule di Leydig, potrebbe aumentare il tasso di istoni residui nello sperma, può causare un aumento della percentuale di spermatozoi con frammentazione del DNA e apoptosi oltre alla firma epigenetica aberrante che potrà essere ereditata dalla prole.
È stato dimostrato che il danno testicolare causato dall’etanolo porta alla sovraregolazione del recettore di membrana cellulare Fas che in un meccanismo a catena insieme all’aumento dell’attività delle caspasi, enzimi proteolitici,che partecipano alle reazioni che iniziano e portano a compimento la risposta di morte cellulare e che nei testicoli inducono l’apoptosi delle cellule germinali.
È stato dimostrato che l’uso cronico di alcol ha aumentato significativamente l’indice di anomalie del DNA dello sperma, diminuisce i livelli la capacità di trascrizioni della DNA metil transferasi, enzimi chiave nelle modifiche epigenetiche del DNA.
Inoltre, sia il consumo acuto che cronico di alcol porta a produrre un alto livello di. Inoltre, i prodotti del metabolismo dell’alcol, l’acetaldeide, interagiscono con proteine e lipidi per formare ROS che influiscono sulla membrana plasmatica e sulle molecole di DNA ,quindi l’abuso di alcol può essere una causa di una diminuita fertilità maschile.
Consumo di oppiacei
Gli studi sugli effetti del consumo di oppiacei sulla fertilità umana sono pochi. Tuttavia, è stato segnalato che le droghe hanno effetti deleteri sulla morfologia e sulla motilità degli spermatozoi il consumo cronico di eroina è stato ampiamente associato a stress ossidativo e aumento significativo della frammentazione del DNA. Una delle droghe più comunemente utilizzate è la marijuana, che provoca il rilascio di cannabinoidi nel corpo. Questi composti possono indurre l’apoptosi delle cellule del Sertoli e ridurre la motilità, la capacità, la reazione acrosomiale e la spermatogenesi. Un altro studio ha rivelato che le amfetamine portano a una riduzione dose-dipendente del testosterone e dei danni al DNA.
Stile di vita
Gli uomini che bevono tre tazze o più di caffeina al giorno hanno tassi significativamente più alti di danni al DNA degli spermatozoi, infatti alcuni dei prodotti a base di caffeina possono ridurre il rame (Cu II in Cu I), e questo porta alla produzione di ROS con danno ossidativo. Inoltre la caffeina può agire come un inibitore della riparazione del DNA e quindi, può essere un fattore di aumento dei danni al DNA dello sperma.
Obesità
È quasi generalmente accettato che l’obesità maschile sia considerata un fattore di rischio principale di infertilità ed è correlata a una diminuzione della motilità degli spermatozoi e a un aumento dei danni al DNA dello sperma. L’obesità causa un aumento dello stress ossidativo, alterazioni metaboliche, associati a danni alle biomolecole cellulari come il DNA e gli acidi grassi L’obesità maschile ha effetti negativi sull’integrità del DNA spermatico e sulla fertilità.
Fumo di sigarette
L’effetto esatto del fumo sulla fertilità maschile è rimasto controverso nella letteratura. Sostanze nocive come alcaloidi, nitrosammine, nicotina e molecole inorganiche sono presenti nel tabacco e nelle sigarette che producono specie reattive dell’ossigeno e dell’azoto. Esiste una significativa associazione tra fumo attivo e riduzione della qualità seminale, integrità del DNA dello sperma e maturazione nucleare, aumento della frammentazione del DNA dello sperma e alterazioni indotte della membrana plasmatica dello sperma. Livelli elevati di rotture del filamento di DNA negli uomini fumatori possono essere dovuti alla presenza di cancerogeni e mutageni nel fumo di sigaretta.
Il fumo può avere effetti dannosi sulla qualità e sulla quantità di sperma nei maschi e riduce l’attività antiossidante nel plasma seminale. Studi hanno dimostrato un aumento ,circa il 48% delle concentrazioni di leucociti seminali e dei livelli di ROS negli uomini fumatori infertili rispetto ai non fumatori, che potrebbe indicare un’associazione positiva tra leucocitospermia e livelli di ROS.
Per quanto riguarda la cromatina degli spermatozoi, i risultati suggeriscono che l’induzione di stress ossidativo da parte del fumo di sigaretta può influenzare negativamente il processo di protaminazione interrompendo la protamina 2 nella cromatina spermatica . D’altro canto, è stato dimostrato che il fumo di sigaretta può sopprimere la funzione dei miRNA che svolgono un ruolo cruciale nella regolazione dell’espressione genica e dei modelli epigenetici associati alla spermatogenesi e alla struttura della cromatina dello sperma (145, 146).
In sintesi Il consumo di alcol, il fumo di sigaretta e la dieta scorretta , l’obesità causano carenza di vitamine e antiossidanti e aumenti di danni ossidativi generali nell’organismo e specifici verso l’apparato genitale, questo non vale solo per i maschi, ma coinvolge anche le femmine, per le quali il fenomeno è meno evidente non potendo valutare il danno direttamente sulle cellule germinali femminili.
Alterazioni geniche
Alcuni risultati hanno fornito prove che i polimorfismi di alcuni geni possono essere utili biomarcatori per identificare gli individui suscettibili al danno al DNA. I polimorfismi XRCC1 possono alterare i livelli di DNA degli idrocarburi policiclici aromatici (PAH DNA) dello sperma e potrebbero essere considerati utili biomarcatori per rilevare la suscettibilità individuale al danno al DNA derivante dall’esposizione agli IPA. I polimorfismi dei geni di riparazione del DNA XPD6 e XPD23 e il polimorfismo CYP1A1 sono stati associati ad alti livelli di frammentazione del DNA dello sperma negli uomini con un elevato livello di esposizione all’inquinamento atmosferico. La predisposizione individuale in base ai polimorfismi presenti fa si che gli uomini rispondono in modo diverso allo stesso livello di esposizione e che le risposte individuali possono essere modificate da diversi livelli di espressione genica.
Danni ambientali e occupazionali
Ambiente
È stato dimostrato che l’esposizione occupazionale a sostanze chimiche può modificare l’integrità del DNA nelle cellule germinali maschili. Molti materiali chimici influenzano l’apparato riproduttivo (ghiandole e ormoni). Uno studio ha dimostrato che policlorobifenili (PCB), pesticidi , metalli e inalanti tossici posson portare e ad esiti alterati della sia della propria salute e anche ridurre i parametri del liquido seminale portando a ipofertilità
Alta temperatura
L’alta temperatura è un fattore fisico che può influenzare l’apparato riproduttivo maschile sia direttamente, causando una riduzione o un’alterazione della produzione di sperma, indirettamente attraverso il sistema endocrino causando uno squilibrio ormonale. Le gonadi maschili sono esterne al corpo e hanno una temperatura lievemente più bassa di quella corporea, il riscaldamento dello scroto dovuto alla postura del sonno e della seduta, alla guida e all’abbigliamento può influenzare la funzione testicolare ed è correlato all’infertilità maschile.
Cellulare e dispositivi elettronici
Oggi, ci sono molteplici studi che si concentrano sull’effetto dei sistemi elettronici come cellulari, telefoni, televisori e microonde sul sistema riproduttivo. Sono stati segnalati parametri anomali dello sperma e difetti nella reazione acrosomiale con un uso eccessivo del cellulare. Studi recenti hanno dimostrato che le radiazioni elettromagnetiche a radiofrequenza dei telefoni cellulari possono causare un aumento della produzione di ROS mitocondriali e della frammentazione del DNA. Quindi, si ritiene che l’uso intensivo del telefono cellulare da parte degli uomini possa danneggiare la fertilità maschile e persino la salute della loro prole.
Inquinamento atmosferico
molti studi hanno dimostrato che l’inquinamento ambientale è implicato nella scarsa qualità del liquido seminale. Vi sono prove di una maggiore percentuale di spermatozoi con anomalie della cromatina con DNA frammentato in una popolazione selezionata come gli addetti ai caselli autostradali, i lavoratori agricoli, lavoratori in impianti industriali che subiscono un’esposizione prolungata a sostanze tossiche.
Conclusione
Nei complessi nucleo-protaminici altamente compattati, c’è una distribuzione non casuale di geni che hanno il potenziale per essere coinvolti nell’attivazione genomica nell’embrione precoce. Inoltre, le protamine e altre proteine associate alla cromatina dello sperma possono fornire informazioni epigenetiche per servire la riorganizzazione della cromatina paterna dopo la fecondazione. Nel frattempo, le rotture del filamento di DNA ritardano la replicazione fino a quando il danno può essere riparato o fino a quando lo sviluppo dell’embrione con DNA danneggiato non è più probabile.
Una considerazione complessiva sulla infertilità indica che stili di vita, fattori ambientali, clinici e iatrogeni rilevanti potrebbero riflettere il dismetabolismo. La conseguenza del dismetabolismo porta a composti che alterano il sistema endocrino, il rimodellamento della cromatina dello sperma che può essere rilevato nei pazienti infertili. il danno post-meiotico può verificarsi regolarmente nel DNA dello sperma ed è complessa la sua valutazione per i molti fattori che possono essere coinvolti.
Da International Journal of Reproductive BioMedicine Vol. 15. No. 6. 2017
